"Tengo que de alguna manera devolver a la sociedad": la investigadora ecuatoriana en Estados Unidos que busca nuevos tratamientos para un cáncer cerebral

"Quiero hacer un impacto, pero a lo mejor es un impacto que las personas no ven, un impacto en sus vida que es más escondido". De esa manera describe la investigadora ecuatoriana María José Ulloa su motivación para continuar en sus estudios mientras trabaja para encontrar nuevos tratamientos contra el glioblastoma, un cáncer cerebral sumamente agresivo, por los que ha recibido reconocimiento del gobierno de Estados Unidos.

Ulloa ganó en agosto el K99/R00, un competitivo premio del Instituto Nacional del Cáncer, convirtiéndose en la primera en recibirlo en la Mayo Clinic de Jacksonville, en Florida, en donde se desempeña como investigadora asociada en el Departamento de Neurocirugía.

Este premio, además de avanzar en su camino como investigadora independiente para tener su propio laboratorio, le permitirá seguir en sus esfuerzos para indagar en un nuevo tratamiento contra el glioblastoma. Este se basa en el uso de fármacos experimentales para esclerosis múltiple y un método de "reprogramación" de unas células del sistema inmune para que ataquen al cáncer de manera dirigida, según explica Ulloa en una entrevista con PRIMICIAS. Pero para llegar a esta propuesta y desarrollarla, hay una serie de desafíos.

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Un cáncer 'inteligente'

Ulloa explica que el cerebro es un órgano inmunoprivilegiado, es decir que es un órgano en el que las repuestas inmunitarias e inflamatorias son más controladas. Por esta razón, "crecer en el cerebro es más permisivo (para el cáncer) que crecer en otros lugares como la piel o en los músculos, donde hay una circulación constante del sistema inmune".

Otra de las cosas que vuelve al cerebro un órgano más permisivo es que "la barrera hematonecefálica no deja que entre cualquier fármaco", dice la investigadora.

El glioblastoma, además, logra manipular a los macrófagos, que son unas células del sistema inmune, para que protejan al cáncer en vez de atacarlo. El tumor hace esto "camuflándose" a sí mismo y los macrófagos "engañados" detrás de proteínas PD-L1 que en circunstancias normales actúa como "freno" ante respuestas del sistema inmunitario cuando interactúa con la proteína PD1.

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"Entonces los macrófagos tienen PD-L1 y los linfocitos T que van al tumor tienen PD1. Esto es una seña de inactivación. Entonces aunque los linfocitos quieran matarles el microambiente del glioblastoma está protegido con este sistema", dice Ulloa.

Esta estrategia "inteligente" por parte del glioblastoma, no obstante, tiene un detalle. Si bien el PD-L1 está presente en gran parte del cuerpo, una de las zonas en las que no existe en el tejido sano es en el cerebro. 

Los linfocitos, sin embargo, no son capaces de responder porque, según una investigación de Ulloa publicada en 2024, el PD-L1 inhibe la multiplicación de los linfocitos y desactiva una molécula que le sirve a estas células inmunitarias para que empiecen a atacar.

Un tratamiento de dos vías sofisticadas

Ulloa, realizó hasta 2024 un PhD en Neurociencia en la Universidad de Valencia, España, donde se enfocó en esclerosis múltiple. Haber hecho primero esas investigaciones, cuenta, le ayudó "bastante" para idear el nuevo tratamiento que plante contra el glioblastoma.

"Las células del cáncer se parecen mucho a las células madres de los oligodentrocitos, que es lo que estudiaba antes. La biología es muy similar", dice y explica que al inicio de todo se preguntó qué pasaría si es que ocupaba clemastino y bexaroteno, unos medicamentos en ensayo clínico para esclerosis múltiple, en casos de glioblastoma.

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La función de estos fármacos, en el caso de la esclerosis múltiple, es la de pasar las células de un estado 'stem' (o célula madre) a uno maduro. Precisamente en el cáncer, como el glioblastoma, existen las llamadas células 'stem', que se caracterizan por ser capaz de dividirse y replicarse.

Un estudio liderado por Ulloa junto con otros 23 investigadores de Mayo Clinic, la Icahn School of Medicine de Nueva York y la Universidad de Valencia publicado el 19 de agosto pasado -que está pendiente de revisión por pares- señaló que precisamente al ocupar la clemastina y el bexaroteno las células madre del glioma dejaban de tener las funciones que les permitían reproducirse al forzarlas a estar en un estado maduro.

Además, los dos fármacos cuando se ocupan al mismo tiempo inducen a la muerte celular de los GSC.

La segunda parte consiste en una especie de 'reprogramación' de una parte específica del sistema inmune que estuvo expuesta a la zona del glioblastoma en el cerebro.

"Primero sacamos las células del sistema inmunitario del paciente (linfocitos T) y hacemos un proceso de cultivo para rejuvenecerlas, porque cuando están en el tumor quedan exhaustas. Una vez las tenemos, hacemos ingeniería genética con un lentivirus para añadirles el receptor quimérico de antígenos (CAR). Seleccionamos las células que tienen el CAR y les ponemos otra molécula que les mejora el metabolismo para hacerles más resistentes en el ambiente del cáncer", dice Ulloa.

De esta manera, los linfocitos T modificados son capaces de atacar, erradicar a las células tumorales e inducir a su muerte. Con esto ahora son capaces de atacar de manera dirigida a las células con PD-L1 que están en el cerebro, que en este caso es sólo el tumor y los macrófagos engañados.

Conectar con pacientes lejos de los hospitales

Detrás de esta compleja terapia, que hasta la fecha sólo ha sido puesta a prueba en ratones en laboratorios, la motivación de Ulloa está marcada por una profunda sensibilidad que ha tenido desde el inicio de su carrera.

Esta investigadora recuerda que cuando empezó sus estudios de medicina en la Universidad San Francisco de Quito, no tardó en darse cuenta que tenía un nivel alto de sensibilidad y empatía por los pacientes, que hasta hoy mantiene, que le impedía incluso ver sangre. 

"Fue muy difícil tomar la decisión de 'sí quiero hacer esto pero no de esta forma' y pensar '¿cómo puedo conectarme con los pacientes sin estar en un hospital viendo un cerebro abierto?'", cuenta esta ecuatoriana.

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Ese sentimiento tomó más fuerza cuando recibió mentoría del profesor García Verdugo en la Universidad de Valencia, en España, mientras hacía estudios sobre esclerosis múltiple. El interés por esta enfermedad surgió por un "impacto" personal después de que una persona en su familia fue diagnosticada con esa afección.

La muerte a los 32 años del novio de su mejor amiga, nueve meses después de que le dieron el diagnóstico, también la marcó.

La idea de que una afección en el cerebro podía ser tan determinante en la salud de una persona pese a que el resto del cuerpo estuviera bien, y el conocimiento de que hay tratamientos que permitirían estabilizar a las personas que padecen estas enfermedades la han empujado hasta donde está, pero siempre con los pacientes en su mente.

"Lo que yo he sentido durante estos años ha sido gratitud de haber sido privilegiada, y que el privilegio que tengo de alguna manera lo debo devolver a la sociedad", concluye Ulloa.